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近日,中国科学院上海有机化学研究所研究员刘聪团队以Molecular structure of an amyloid fibril formed by FUS low-complexity domain为题在iScience上发表研究成果。研究发现渐冻人症关键致病蛋白FUS通过液-固相转化形成高度稳定且具有细胞毒性的淀粉样纤维聚集体,进一步通过低温冷冻电镜解析病理性纤维聚集体的原子结构,阐释其液-固相转化的分子机制,为渐冻人症的发病机理提供新的理解。   在正常生理情况下,蛋白质可以通过液-液相分离的动态组装形式在多种生物学过程中发挥并执行生物学功能。多种与渐冻人症相关的致病蛋白(如TDP-43、hnRNPA1和FUS)可以通过液-液相分离形成高度可逆的淀粉样蛋白原纤维,这个过程主要由亲水相互作用及低复杂性类淀粉样片段或可逆淀粉样蛋白核心RACs介导。外界压力刺激或疾病相关突变会促使相关致病蛋白动态相分离调控紊乱,导致蛋白进行液-固相转化并产生高度稳定的致病淀粉样聚集体。这种高度稳定的病理性淀粉样聚集体的产生和传播与相应疾病的发展密切相关。   FUS在转录调控、RNA代谢和DNA损伤反应中起到关键作用。研究团队前期研究发现,FUS可以通过RAC介导FUS发生液-液相分离,形成高度可逆的原纤维。全长FUS及其低复杂结构域(FUS LC)可以通过多轮接种发生液-固相转化,从而形成高度稳定的淀粉样纤维,并且渐冻人症家族遗传突变可以加速这一液-固相转化过程。相关研究表明FUS液-固相转化在渐冻人症中的潜在病理作用。因此,研究FUS形成高度稳定纤维的分子机制对于了解渐冻人症的发病机理有重要的意义。   该工作中,研究人员发现FUS LC在液-液相分离形成高度可逆的淀粉样聚集体之后,会进一步发生液-固相转化,形成具有高度稳定性的淀粉样聚集体。这种高度稳定的淀粉样聚集体被发现具有较强的细胞毒性。研究人员进一步通过冷冻电子显微镜技术,确定了FUS LC形成的致病不可逆淀粉样纤维的高分辨原子结构。研究发现,高度稳定的FUS纤维由一个巨大的纤维核心结构构成。纤维核心分成三个结构单元,并通过中心的三个络氨酸形成的分子间π-π相互作用稳定。FUS纤维核心结构主要由亲水相互作用来稳定,这与以前解析获得的病理性淀粉样纤维大多通过立体拉链结构和疏水相互作用进行组装具有明显区别。   通过与其他研究团队合作,研究人员揭示了FUS通过亲水相互作用介导其LC的不同区段形成具有不同原子结构的纤维形式,并分别执行不同的生理和病理功能。FUS响应胞外刺激信号,通过多价相互作用和可逆淀粉样蛋白相互作用的方式,发生动态液-液相分离,形成高度可逆的蛋白液滴,参与应激颗粒的形成并执行其正常的生理功能。同时,FUS LC可能使用两个串联的 (S/G)Y(S/G) 基序(RAC1 和 RAC2)形成高度不稳定的淀粉样蛋白原纤维。在衰老和遗传突变等引起的病理条件下,相分离过程的紊乱会驱动FUS进一步通过亲水相互作用组装成高度稳定的淀粉样蛋白纤维,与相应疾病的发展密切相关。    论文链接

FUS通过LC介导形成不同结构发挥不同功能的模式图

近日,中国科学院上海有机化学研究所研究员刘聪团队以Molecular structure of an amyloid fibril formed by FUS low-complexity domain为题在iScience上发表研究成果。研究发现渐冻人症关键致病蛋白FUS通过液-固相转化形成高度稳定且具有细胞毒性的淀粉样纤维聚集体,进一步通过低温冷冻电镜解析病理性纤维聚集体的原子结构,阐释其液-固相转化的分子机制,为渐冻人症的发病机理提供新的理解。   在正常生理情况下,蛋白质可以通过液-液相分离的动态组装形式在多种生物学过程中发挥并执行生物学功能。多种与渐冻人症相关的致病蛋白(如TDP-43、hnRNPA1和FUS)可以通过液-液相分离形成高度可逆的淀粉样蛋白原纤维,这个过程主要由亲水相互作用及低复杂性类淀粉样片段或可逆淀粉样蛋白核心RACs介导。外界压力刺激或疾病相关突变会促使相关致病蛋白动态相分离调控紊乱,导致蛋白进行液-固相转化并产生高度稳定的致病淀粉样聚集体。这种高度稳定的病理性淀粉样聚集体的产生和传播与相应疾病的发展密切相关。   FUS在转录调控、RNA代谢和DNA损伤反应中起到关键作用。研究团队前期研究发现,FUS可以通过RAC介导FUS发生液-液相分离,形成高度可逆的原纤维。全长FUS及其低复杂结构域(FUS LC)可以通过多轮接种发生液-固相转化,从而形成高度稳定的淀粉样纤维,并且渐冻人症家族遗传突变可以加速这一液-固相转化过程。相关研究表明FUS液-固相转化在渐冻人症中的潜在病理作用。因此,研究FUS形成高度稳定纤维的分子机制对于了解渐冻人症的发病机理有重要的意义。   该工作中,研究人员发现FUS LC在液-液相分离形成高度可逆的淀粉样聚集体之后,会进一步发生液-固相转化,形成具有高度稳定性的淀粉样聚集体。这种高度稳定的淀粉样聚集体被发现具有较强的细胞毒性。研究人员进一步通过冷冻电子显微镜技术,确定了FUS LC形成的致病不可逆淀粉样纤维的高分辨原子结构。研究发现,高度稳定的FUS纤维由一个巨大的纤维核心结构构成。纤维核心分成三个结构单元,并通过中心的三个络氨酸形成的分子间π-π相互作用稳定。FUS纤维核心结构主要由亲水相互作用来稳定,这与以前解析获得的病理性淀粉样纤维大多通过立体拉链结构和疏水相互作用进行组装具有明显区别。   通过与其他研究团队合作,研究人员揭示了FUS通过亲水相互作用介导其LC的不同区段形成具有不同原子结构的纤维形式,并分别执行不同的生理和病理功能。FUS响应胞外刺激信号,通过多价相互作用和可逆淀粉样蛋白相互作用的方式,发生动态液-液相分离,形成高度可逆的蛋白液滴,参与应激颗粒的形成并执行其正常的生理功能。同时,FUS LC可能使用两个串联的 (S/G)Y(S/G) 基序(RAC1 和 RAC2)形成高度不稳定的淀粉样蛋白原纤维。在衰老和遗传突变等引起的病理条件下,相分离过程的紊乱会驱动FUS进一步通过亲水相互作用组装成高度稳定的淀粉样蛋白纤维,与相应疾病的发展密切相关。    论文链接

FUS通过LC介导形成不同结构发挥不同功能的模式图

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